Практическая онкология №4 2005

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Л.Е. Гуревич, 2005 г. УДК 616.33/.34006.407 Московский научноисследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Институт морфологии человека РАМН, Москва Для определения гистогенеза разных типов опухолей используют современные методы диагностики – иммуногистохимический (ИГХ), электронно микроскопический, молекулярнобиологический (гибридизация in situ), генетический, которые позволяют более полно охарактеризовать биологический потенциал опухолевых клеток. ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА Л.Е. Гуревич Эндокринные или нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут возникать в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), легких, тимусе, почках, яичниках, предстательной, молочной и щитовидной железах, коже. НЭОЖКТ редкие и обычно медленно растущие новообразования, при которых существенное ухудшение качества жизни пациентов даже при нали чии метастазов происходит на поздней стадии болезни. Опухоли чаще бывают кли нически нефункционирующими, а в случае функционирующих развиваются ги перфункциональные эндокринные синдромы, угрожающие жизни пациентов. В литературе и клинической практике для обозначения НЭОЖКТ до сих пор используют несколько синонимов. Обендорфер в 1907 г. предложил термин «кар циноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 г. В настоящее время термин «карциноид» при меняют только для НЭОЖКТ, которые вызывают карциноидный синдром и клет ки которых продуцируют серотонин, гистамин, тахикинин, простагландин и дру гие пептидные гормоны. В 1964 г. Пирс предложил для таких опухолей термин АПУДома на основании гипотезы об общем нейроэктодермальном происхожде нии эндокринных клеток ЖКТ, общим свойством которых, как он полагал, явля ется способность утилизировать и декарбоксилировать предшественники ами нов. В дальнейшем было доказано, что все эндокринные клетки ЖКТ происходят от общих стволовых клетокпредшественниц. Термином «островковоклеточные опухоли» часто обозначают эндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не выраба тываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие) (табл. 1). Классификация TNM, которая успешно используется для определения стадии других типов опухолей, для НЭО не подходит, как не пригодны для прогноза их злокачественности и два важных морфологических критерия – клеточная и ядерная атипия (за исключением мелкоклеточной ней роэндокринной карциномы). В настоящее время для определения гистогенеза разных типов опухолей ис пользуют современные методы диагностики – иммуногистохимический (ИГХ), электронномикроскопический, молекулярнобиологический (гибридизация in situ), генетический, которые позволяют более полно охарактеризовать биологи ческий потенциал опухолевых клеток. Наиболее распространенные в современ ной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех эндокринных (нейроэндокринных) клеток ЖКТ общих иммунофенотипических особенностей. Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обыч ного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХисследования. Клетки НЭО дают положительную реакцию с ан тителами к общим нейроэндокринным маркерам – хромогранину А (маркеру специфических эндокринных гранул), синаптофизину (маркеру мелких везикул с нейротрансмиттерами), CD56 (маркеру молекул нейроадгезии), NSE и PGP 9,5 (маркерам цитоплазматических протеинов – нейронспецифической энолазе и протеину генного продукта 9,5). Для того, чтобы установить тип НЭО, использу ют специфические эндокринные маркеры – пептиды и/или амины, обладающие активностью гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интес ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 – 2005 193

Стр.1

Л.Е. Гуревич Practical oncology Таблица 1 Классификация и основные симптомы эндокринных опухолей желудочнокишечного тракта Синдром Инсулинома Гастринома (синдром ЗоллингераЭллиссона) Карциноидный синдром ВИПома (синдром Вернера – Моррисона) – панкреатическая холера Глюкагонома Основные симптомы Гипогликемия Пептические язвы, диарея, рефлюксная болезнь Приливы, диарея, бронхиальная обструкция Стойкая диарея, гипокалиемия Основной гормон Инсулин Гастрин Другие гормоны Глюкагон, ПП Инсулин, ПП, глюкагон, АКТГ, соматостатин Серотонин Тахикинин, простагландин, хромогранин А ВИП, PHI ПП, глюкагон, соматостатин, хромогранин А Некролитическая мигрирующая эритема, диабет Соматостатинома Диабет, стеаторея, жёлчнокаменная болезнь GHRH-ма CRH-ома, АКТГ-ома Акромегалия Глюкагон ПП, инсулин, соматостатин, хромогранин А Соматостатин ПП, инсулин, кальцитонин GHRH Соматостатин, гастрин, инсулин Синдром Кушинга CRH, АКТГ Гастрин, ПП, хромогранин А Степень злокачественности (%) 5-10 ›90 Локализация Экстрапанкреатическая локализация ПЖ ПЖ Очень редко Двенадцатиперстная кишка, желудок, брыжейка 100 75–100 Кишечник ПЖ (редко) ПЖ 50 50 100 ›90 ПЖ ПЖ ПЖ ПЖ Редко Двенадцатиперстная кишка Легкие Легкие Примечание: АКТГ – адренокортикотропный гормон; CGH – кортикотропинрилизинггормон; GHRH – гормон ростарили зинггормон; PHI – пептид гистидин изолейцин; ПП – панкреатический полипептид; ВИП – вазоактивный интестинальный пептид. тинальный полипептид, панкреатический полипептид, гастрин, серотонин, АКТГ, кальцитонин, и другие). НЭО часто продуцируют несколько гормонов, поэтому диаг ноз базируется как на наличии характерного гиперфун кционального синдрома, так и на выявлении доминиру ющей популяции эндокринных клеток, которая состав ляет не менее 50% всех клеток опухоли. В соответствии с этим НЭО верифицируют как инсулиномы, глюкагоно мы, гастриномы, соматостатиномы, пипомы, випомы, кальцитониномы, карциноиды и др. Важная информа ция о функциональном статусе опухоли может быть по лучена при исследовании ультраструктуры опухолевых клеток. Тип эндокринных гранул и их количество позво ляют уточнить диагноз НЭО. Например, в нормальных Вклетках и клетках доброкачественных инсулином име ется большое число βгранул с кристаллоидным ядром, способных депонировать инсулин, а в клетках злокаче ственных и менее дифференцированных – увеличива ется количество βгранул с округлым ядром или атипич ных, в которых секретируется проинсулин и которые не способны длительно хранить гормон и спонтанно выде ляют его в кровеносное русло. В основе прежних классификаций НЭОЖКТ лежали клинические проявления, что не отражало полиморфиз ма этих опухолей. В 2000 г. ВОЗ была разработана новая классификация НЭОЖКТ [19], которая делит их в соот ветствии с локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки и биологическим потенци алом опухолевых клеток, прогнозом (табл. 1). 194 Нейроэндокринные опухоли пищевода встреча ются очень редко и составляют примерно 0,05% всех НЭОЖКТ. Они обычно крупные (4 см), локализуются в дистальном отделе пищевода и не дают специфических гормональных синдромов. Опухоли представлены дву мя гистологическими типами: в виде солидных комплек сов высокодифференцированных клеток и мелко или крупноклеточными эндокринными карциномами, анало гичными соответствующим опухолям легких. Еще реже встречаются смешанные экзоэндокринные карциномы. Прогноз зависит от степени дифференцировки опухо левых клеток и от стадии опухоли [3, 14]. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ) составляют большинство функцио нирующих НЭОЖКТ (табл. 2). НЭОПЖ имеют трабекулярное, альвеолярное, солид ное, псевдожелезистое, анигиоматозное, ациноподобное и другие типы строения. Разнообразны они и по функ циональной активности и спектру продуцируемых гор монов. Большинство относят к высокодифференциро ванным доброкачественным опухолям, но имеется груп па новообразований неопределенной степени злокаче ственности, определение биологического потенциала которых до сих пор является сложной диагностической проблемой [1–4, 10, 11, 15, 19]. Самыми надежными гис тологическими критериями злокачественности НЭОПЖ является инвазия кровеносных и лимфатических сосу дов и нейроинвазия, которые встречаются в 90% опухо лей с метастазами или массивной инвазией и лишь в 30% ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, № 4 – 2005

Стр.2

Practical oncology 1. 1.1. Доброкачественные: локализованы в пределах ПЖ, без сосудистой инвазии, размером 2 см и менееа РПЗ, 0–2% Ki67позитивных клеток. Высокодифференцированные эндокринные опухоли. Л.Е. Гуревич Таблица 2 Классификация эндокринных опухолей поджелудочной железы [4, 19] , с числом митозов 0–2 на 10 на 1.1.1. Функционирующие – инсулиномы. 1.1.2. Нефункционирующие. 1.2. Опухоли неопределенной степени злокачественности: локализованы в пределах ПЖ, без сосудистой инвазии, размером 2 сма эктопическим синдромом, с более 2 митозами на 10 РПЗ и 2% Ki67позитивных клеток. 1.2.2. Нефункционирующие 2. 1.2.1. Функционирующие – гастринома, инсулинома, випома, глюкагонома, соматостатинома или с эктопическим синдромомb . 2.1. Функционирующие – гастринома, инсулинома, глюкагонома, випома, соматостатинома или с эктопическим синдромомb 2.2. Нефункционирующие. 3. Низкодифференцированные мелкоклеточные эндокринные карциномы высокой степени злокачественности. Примечание: а – опухоли размером менее 2 см доброкачественны почти в 100% случаев, менее 3 см – почти в 90%.случаев; b – эктопические синдромы: синдром Кушинга (АКТГ), акромегалии или гигантизма (гормон роста), гиперкальциемии и т.д. РПЗ – репрезентативные поля зрения. опухолей без метастазов и без инвазии окружающих тка ней. Опухоли чаще всего метастазируют в печень и лим фатические узлы (парапанкреатические, ворот печени, парааортальные, мезентериальные), в редких случаях – в лимфатические узлы средостения и подмышечные, еще реже в кости, брюшину, легкие, почки, щитовидную же лезу. Опухоли, которые обычно локализуются в теле и хвосте ПЖ (глюкагономы, инсулиномы, випомы), имеют склонность к гематогенной диссеминации, а гастрино мы чаще метастазируют в лимфатические узлы. Опухо ли, продуцирующие островковые гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин и РР), обычно менее злокаче ственные (в 10–20%), чем те, которые продуцируют ки шечные или эктопические гормоны (гастрин, ВИП, ней ротензин, АКТГ, гормон роста – в 60–80%). В новой клас сификации предложены следующие критерии малигни зации НЭОПЖ (в порядке убывающей значимости): ме тастазы, макроскопически видимая местная инвазия, ин вазия периневральных пространств и кровеносных со судов, размеры опухоли более 3 см. Доброкачественные опухоли обычно состоят из кле ток мелких и средних размеров со слабо или умеренно выраженной атипией. Высокодифференцированные эн докринные карциномы низкой степени злокачествен ности чаще имеют более крупные размеры (более 3 см), капсула опухоли отсутствует или неполная, инвазия круп ных сосудов или отдаленные метастазы не характерны. Преобладают участки «диффузного» или солидного стро ения, которые часто чередуются с участками из крупных, плохо очерченных трабекул, мелких цепочек и цугов, замурованных в обильной гиалинизированной или плот ной фиброзной строме. Для них характерна слабо или умеренно выраженная клеточная атипия, гиперхром ность ядер с выраженными ядрышками, увеличение ядер ноцитоплазматического отношения, митотическая ак тивность до 2–10 митозов на 10 РПЗ (репрезентативных полей зрения), индекс пролиферации Ki67 – 5% и бо лее. Низкодифференцированные эндокринные карцино мы по экспрессии гормонов и клинической симптома тике очень изменчивы, состоят из клеток мелких или средних размеров, растут в виде солидных пластов при чудливой формы, часто с центральными некрозами и участками диффузного роста. Участки некроза выглядят как очаги размягчения желтоватой или «ржавой» окрас ки. Митотическая активность и индекс пролиферации обычно высокие (>10митозов на 10 РПЗ и >15% Ki67 позитивных клеток), ядра крупные, полиморфные, с от четливыми ядрышками. Для них характерны инвазия со судов и нейроинвазия, массивное прорастание в окру жающие органы и ткани, наличие отдаленных метаста зов. Смешанные экзоэндокринные карциномы – редкий тип опухолей, в которых и в первичной опухоли и в ме тастазах интимно связаны два компонента – протоко вый и эндокринный, причем, эндокринный составляет не менее трети всей ткани опухоли. Прогноз для таких карцином значительно хуже, чем для большинства НЭО и определяется экзокринным компонентом опухоли. Инсулиномы – инсулинпродуцирующие опухоли (рисунок, А, Б) составляют 70–75% всех функционирую щих опухолей этого органа, чаще бывают спорадически ми и встречаются у женщин в возрасте 30–60 лет, а в 4– 10% возникают в рамках синдрома множественной эндо кринной неоплазии 1 типа (MЭН1, или синдром Верме ра) [1, 2, 12]. Для инсулином характерен гипогликемичес кий синдром, симптомы которого многообразны и зави сят от целого ряда причин: размера опухоли, интенсивно сти секреции клетками инсулина, длительности заболева ния, частоты приступов, индивидуальной чувствительно сти центральной нервной системы к снижению уровня глюкозы крови. В 1–5% случаев встречаются инсулиномы экстрапанкреатической локализации – в желудке, двенад цатиперстной, тощей, подвздошной кишке, желчном пу зыре, малом сальнике и других органах. Гастриномы. В 1955 г. Золлингером и Эллисоном был описан синдром (синдром Золлингера – Эллиссона (СЗЭ) с наличием характерного комплекса симптомов: тяжелой рецидивирующей язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, гиперсекреторной активности слизистой желудка ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 – 2005 195 Высокодифференцированные эндокринные карциномы: низкой степени злокачественности с выраженной локальной инвазией и/ или метастазами. . или с

Стр.3